Epidemiologia del VPH

EPIDEMIOLOGIA DEL VIRUS PAPILOMA HUMANO (HPV)*
Drs. René Rivera Z., Jorge Aguilera T., Srta. Angélica Larraín H.*
(El artículo original lo encuentras al hacer click al título)

Servicio Obstetricia y Ginecología, Hospital Félix Bulnes C.

El virus Papiloma infecta una variedad de especies (1), siendo específico para cada una de ellas. El Virus Papiloma Humano, presenta un DNA de doble cadena, con aproximadamente 8.000 pares de bases (2). El genoma puede dividirse en una región temprana (E), una región tardía (L) y una región control (2) (Figura 1).

La tipificación viral se realiza de acuerdo a la diferencia en el genoma presente entre ellos, de modo tal que un nuevo tipo se identifica al encontrar una secuencia génica E6, E7 y L1 que difiera en más del 10% respecto de otro conocido (3). Un subtipo o variante se define por una diferencia génica entre 2-5% (3).

La infección por HPV es considerada como la enfermedad de transmisión sexual más frecuente en el mundo (4). Más de 100 tipos de HPV han sido identificados, alrededor de 30 están asociados a lesiones anogenitales intraepiteliales e invasoras (5). De principal interés son los tipos considerados de alto riesgo oncogénico, principalmente 16 y 18, vinculados a cánceres ginecológicos y no ginecológicos.

Patogenia

En el desarrollo del cáncer, la integración del DNA viral al genoma de la célula huésped es de particular importancia, produciéndose una interrupción en la región de lectura abierta (ORF) E1-E2, lo que impide un adecuado efecto inhibitorio de E2 en la región de control TATA box, vecina al promotor P97, produciéndose la unión de factores de transcripción (SP1 y Complejo de Transcripción TFIID), activando la expresión de proteínas E6 y E7 (Figura 2). La proteína E6 se une a P53, formando un complejo con proteínas celulares (Proteína ligante de E6, Proteína Kinasa, Proteína ligante de Calcio) sobre el cual actúa un complejo enzimático (Ubiquitina), degradando a P53, el efecto final es un aumento en la transcripción del DNA dañado (por inhibición de gen P21 o WAF1), activando etapa G1 y bloqueando apoptosis de células mutadas (por inhibición de gen Bax). La proteína E7 se une a la proteína del Retinoblastoma (PRB), liberando el Factor de Transcripción E2F, el cual se encuentra unido basalmente en fase G1. Como resultado se activan genes de proliferación (c-myc, Timidina kinasa, Polimerasa Alfa) (Figura 3). Una diferencia significativa entre los tipos de HPV de bajo y alto riesgo oncogénico estaría en la afinidad diferencial de sus respectivas proteínas E6 y E7 con las proteínas P53 y PRB. También importaría que el DNA viral se integre al genoma de la célula huésped (HPV de bajo riesgo no se integraría). Existe, sin embargo, un 30% de Cánceres Cervicales HPV, 16 positivos cuyo DNA permanece episomal, pudiendo explicarse el efecto proliferante a través de mutaciones en sitios de control YY1 (los que basalmente inhiben la expresión del promotor P97) de este modo, se activaría la expresión de E6 y E7 (3).

Distribución mundial

La mayor prevalencia de HPV de alto riesgo oncogénico tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59, se encuentra en Africa y América Latina (6). HPV 16 es el más frecuente en el mundo, excepto Indonesia y Argelia donde HPV 18 es el más común (3, 6) HPV 45 presenta alta frecuencia en Africa Occidental (3). Los tipos 33, 39 y 59 se concentran en Centroamérica y Sudamérica (3, 5, 6).



Magnitud del problema

La prevalencia máxima de HPV cervical estudiada por técnica de PCR se presenta entre los 20 y 25 años de edad (3, 6), 10-20% de las mujeres HPV positivas en Cérvix presentan alteraciones citológicas (3); 20% de las mujeres jóvenes sin actividad sexual presentan HPV en cérvix y el 60% de las mujeres sexualmente activas (3, 5, 7). Las mujeres con PAP (-) presentan una prevalencia de HPV variable entre 3,7-47,9% según método y población estudiada (3); 40-60% de los hombres cuyas parejas presentan HPV cervical tienen lesiones clínicas o subclínicas (8). Un 50% de los hombres cuyas parejas femeninas presentan Condilomas Acuminados tienen lesiones visibles, 25% adicional presenta lesiones subclínicas (3).

Transmisión

Infecta piel y algunas mucosas, presentando selectividad según tipo de HPV. Ingresa al epitelio a través de varios mecanismos:

- Microtrauma, durante la relación sexual.
- Contacto directo con piel u objetos infectados.
- En el embarazo y período perinatal es posible el paso ascendente y vertical (9, 10).

El período de latencia es variable hasta su expresión clínica (meses a años) (2).

Factores de riesgo para la infección y
progresión de lesiones cervicales por HPV

El inicio precoz de actividad sexual ha sido reconocido como un factor de riesgo central en la infección por HPV. Respecto al número de parejas sexuales, se ha demostrado la presencia de HPV, cervical o vulvar en 17-21% de las mujeres con 1 pareja sexual y en 69-83% de aquellas con 5 o más parejas sexuales (3). Al considerar las relaciones homosexuales entre mujeres se ha encontrado la presencia de HPV, cervical en 13% de éstas parejas (15). En población de prostitutas, la seroprevalencia y detección de HPV, en cérvix tipos, 16, 18, 31 y 58 es de 14 y 10 veces mayor respecto población general (16). La paridad ha sido asociado a un mayor riesgo de infección por HPV (3). Respecto a factores nutricionales, el déficit de Folato sérico ha sido vinculado como factor de riesgo independiente (17). El consumo de cigarrillo aumenta el riesgo de NIE II-III 2,6 veces con efecto dosis dependiente (18). El uso de anticonceptivos orales (ACO) por 5 a 9 años, en presencia de HPV, cervical, aumenta el riesgo de Ca de cérvix a 2,82 y a 4,03 con el uso por más de 10 años (19). Madelaine y col., establecen que el uso de ACO por más de 12 años, en presencia de HPV cervical se asocia a un aumento del riesgo de adenocarcinoma in situ de 5,5 veces (20).

Al considerar la inmunodeficiencia, se ha establecido que pacientes con HIV presentan prevalencias de HPV cervical entre 38 a 75% (3). Mujeres HIV positivas sintomáticas y recuentos de linfocitos CD4 bajos (< 200 cel/microlitro) tienen prevalencias de HPV cervical de 71% (3). Estas pacientes tienen un riesgo 2 veces mayor de presentar HPV de alto riesgo con una persistencia viral 2 veces mayor (21), 76% de las mujeres HIV positivas presentan infección por HPV. Anal (22). La circuncisión masculina reduce la infección por HPV en pene en 37% y se asocia a una disminución de carcinoma cervical del 50% (23). Respecto al sistema HLA, el antígeno DR15-DQ6, en presencia de HPV 16 cervical aumenta el riesgo de NIE (24). HLA - DRB1 y DQB1, se encuentran elevados en Ca cervical con DNA positivo para HPV 16 (25).

Clearance, persistencia viral y progresión de
lesiones cervicales intraepiteliales

Nobbenhuis y cols (26) en un estudio realizado en 353 pacientes, derivadas por PAP con NIE de bajo y alto grado, establecen que aquellas pacientes que presentan HPV de alto riesgo, en cérvix, detectado por técnica de PCR, eliminan el 50% de la carga viral en los 2 primeros años de seguimiento (Figura 5). Aquellas pacientes que inicialmente no presentan HPV en muestra cervical, pero lo adquieren posteriormente en la evolución, eliminan el 50% de la carga viral antes del primer año de seguimiento, lo cual sugiere que la persistencia viral en cuello uterino depende de si la infección es de reciente comienzo o de mayor data. Estos autores demuestran que al seguir éstas pacientes con estudio citológico, colposcópico y biópsico se aprecia que la progresión de lesiones (definida como el alcanzar una NIE III o un PAP sospechoso de Ca microinvasor) es cuantitativamente mayor en el grupo que fue corregido por clearance, es decir, aquellas en las que el virus HPV persistió en cérvix.

CONCLUSIONES

La infección por HPV es la principal enfermedad de transmisión sexual en el mundo. La identificación de lesiones intraepiteliales y tumorales asociadas a tipos con diferente potencial oncogénico ha demostrado que este virus participa en un número cada vez más creciente de lesiones, no limitado a zonas vulvo-genitales. De vital importancia es comprender la interacción entre el efecto patogénico viral en la célula huésped con un grupo de cofactores de riesgo, necesarios para la progresión de lesiones. En este sentido es posible intervenir de modo de lograr una conducta preventiva o de diagnóstico precoz. La persistencia viral de los tipos de alto riesgo oncogénico facilitaría la progresión de lesiones culminando finalmente en el desarrollo de cáncer.